"Mikrobiyomun Sırları: Bilim Tarihindeki Büyük Dönüşüm ve Modern Mucizeler"

1670 yılında Antonie van Leeuwenhoek, ev yapımı mikroskobunun merceğini oluşturan bir cam boncuktan gözlerini kıstı ve bir damla gölet suyuna baktı. Dünyayı değiştirecek bir şey gördü; neredeyse inanca meydan okuyan bir şey: hayat. Tuhaf organizmalarla dolu, canlı bir deniz, o kadar küçük ki kimse onların varlığından şüphelenmemişti. Bulguları topluma yayıldıkça, bilim adamları her türlü sıradan şeye yakından bakmaya başladılar ve neredeyse baktıkları her yerde hikaye aynıydı: sayı ve biçim olarak sayılamayan yaşam.

Ancak bu yeni keşifler dizisi -bu yeni bilim alanının doğuşu- çalkantılı ve çoğu zaman kafa karıştırıcıydı. Leeuwenhoek’in çağdaşı olan eski bir mikroskopist, veba hastalarının kanında yüzen küçük şeyleri gözlemlediğini bildirdi ve hastalığı onların faaliyetlerine bağladı.1 Gerçekte, tarihçiler artık onun aslında hastanın kendi kan hücrelerini gördüğünden şüpheleniyorlar.

Ancak kendinizi bu ilk bakteri devrimini yaşayan birinin yerine koyarsanız onu suçlamak zor. Dişlerinizin arasındaki pisliğin sayısız minik kurtlu şeyden oluştuğu gerçeğini kafanıza koyan ilk insanlardan biri olduğunuzu hayal edin. Bu fikir kulağa dehşet verici bir fantezi gibi gelebilir, ta ki kanıtını kendi gözlerinizle gördüğünüz ana kadar ve sonrasında sonsuza dek neyin mantıklı ya da fantastik olduğu konusunda sezgilerinizi sorgularsınız. Bakterilerin keşfi, dünyaya dair anlayışımızda sismik bir değişimdi ve ayaklarınızın altındaki zeminin sarsıldığını hissetmek her zaman moralinizi bozar.

Ancak zamanla gerçek resim netleşmeye başladı. Yetenekli zanaatkarlar bugün hala kullandığımız tarzda daha güçlü mikroskoplar yarattılar. Biyologlar, farklı mikroorganizma türlerini kataloglamak ve sınıflandırmak, ilişkileri belirlemek ve şu anda bildiğimiz hayat ağacının ilk belirsiz taslağını çizmek için çalışmaya başladılar. Kısa süre sonra başkaları mikropların hastalıklardaki rolünü düzgün bir şekilde incelemeye başladı ve çok geçmeden mikrop teorisi çoğu hastalık için baskın açıklama haline geldi ve modern tıbbın temelini attı.

İkinci bir bakteri devrimini yaşıyoruz: İnsan mikrobiyomunun vücudun önemli bir parçası olduğunu anlamaya başladığımız mikrobiyal ekoloji çağının şafağı. Bu, herhangi bir mikroskop kadar güçlü bir mercek ve her geçen yıl, onun uygulanmasından elde edilen araştırmalar neyin mümkün olduğunu yeniden tanımlıyor gibi görünüyor. Mikrobiyom Alzheimer hastalığının cevabını taşıyor mu? Kanseride? Belki – ama 2023, Dünya’yı sarsan ve heyecan verici keşiflerden payına düşeni alırken, aynı zamanda olaylara odaklanmanın, şüpheciliğin hoşgörüyle karşılanmasının ve aşırı hevesli mikroskopist biyologların durumunda olduğu gibi kayıtların nerede düzeltilmesi gerektiğinin ortaya çıkarılmasının yılıydı. İlk kez 1600’lerde kan örneğine bakılıyor. Burada, 2023 yılında mikrobiyom biliminde bildiğimizi sandığımız şeyleri altüst ederek ses getiren beş gelişmeden bahsedelim.

Efsane #1: Daha doğmadan önce bir mikrobiyomumuz var.

Mikrobiyomun büyük bir bölümünün oldukça kalıtsal olduğunun keşfi, bu alandaki temel bulgulardan biriydi; bu bakterilerin neredeyse kendi genlerimiz kadar insan vücudunun bir parçası olduğunu anlamamızın anahtarıydı. Gen dizilimi sayesinde artık insanların genellikle ebeveynlerinin, özellikle de annelerinin sahip olduğu aynı bakteri türlerinin çoğuna sahip olduğunu anlıyoruz. Dahası, eski insanların ve neandertallerin dışkılarının analizi, bu ata mikrobiyomlarının, modern insan bağırsağında bulunan simbiyotik türlere çok benzeyen bakteriler içerdiğini gösterdi.2 Ancak bu durum şu soruları gündeme getiriyor: Bu bakteriler bunu bir neslin gastrointestinal sisteminden nasıl yapıyor? Birçoğu insan vücudunun dışında uzun süre hayatta kalamayacakken, bir sonrakine bu kadar güvenilir bir şekilde mi ulaşıyor?

Bu soruyu yanıtlamak için önerilen fikirlerden biri, bir çocuğun vücudunun, annenin bakterileri tarafından rahimde, hatta daha dünyaya doğmadan önce kolonileşebileceği fikrine dayanıyor. Rahim tipik olarak steril bir ortam olarak kabul edilirken, son on yılda amniyotik sıvı üzerinde yapılan gen dizileme çalışmaları, çoğu kişinin doğum öncesi bakteriyel aşılamanın kanıtı olarak aldığı bakteriyel DNA izlerini ortaya çıkardı.

Ancak bir mikrobiyom oluşturmak için bakteriyel DNA’dan daha fazlası gerekir ve geçen yıl, mikrobiyal ekolojistler, immünologlar, veri bilimcileri ve diğer araştırmacılardan oluşan yıldızlardan oluşan bir ekip, fetal mikrobiyom sorununu kalıcı olarak çözmek için bir araya geldi. Bu yılın Ocak ayında Nature dergisinde yayınlanan makaleleri, sonuçta sağlıklı bir rahmin steril olduğu ve fetal mikrobiyom fikrini destekleyen sonuçların çoğunun numune toplama sırasındaki kontaminasyonun veya diğer metodolojik hataların sonucu olduğu sonucuna varıyor. pratikte teori üzerine bir otopsi; alanın nasıl ders çıkarabileceğini ve gelecekte benzer hatalar yapmaktan nasıl kaçınabileceğini görmek için onu destekleyen kanıtların ayık bir şekilde incelenmesi.

Ekibin vardığı sonuçlar arasında temel nokta şu: Aletleriniz ne kadar hassassa, onları kullanırken o kadar dikkatli olmanız gerekir. Moleküler biyoloji çağının teknolojileri, tek bir hücrenin DNA değerindeki DNA’sını bile okunabilir bir sinyale dönüştürmeyi mümkün kılmaktadır. Ancak uyarımız şu ki, tek bir hücrenin kirlenmesi bile, aslında hiçbir şeyin olmadığı bir şey varmış gibi görünmesine neden olabilir.

Bakterilerin rahim dışında neredeyse her yerde ne kadar yaygın olduğu göz önüne alındığında, bu tür eser kontaminasyon olayları kaçınılmazdır; bu da ekibin sonuçların yorumlanmasında disiplinler arası işbirliklerinin ve eleştirel düşünmenin önemine odaklanmasının bir nedenidir. Buna önemli bir örnek olarak, plasenta mikrobiyomunun bir parçası olarak bulunduğu iddia edilen bir tür mikrop olan Gloeobacter’in fotosentetik olduğunu belirtiyorlar: Bitkiler gibi enerjisini doğrudan güneş ışığından beslenerek alıyor. Bu bir tehlike işareti yaratmıyorsa şunu düşünün: İnsan vücudunun içi oldukça karanlıktır.

Ancak bu hala şu soruyu akla getiriyor: İnsanlar bağırsak bakterilerini nasıl alıyorlar?

Efsane #2: Vajinal doğumlar, annenin vajinal bakterilerinin bebeğe geçmesi nedeniyle faydalıdır.

Neyse ki Mart ayında Cell Host & Microbe’da yayınlanan bir makale konuya çok ihtiyaç duyulan bazı açıklıkları getirdi.4

Sezaryenle doğan çocukların, vajinal yolla doğan akranlarına göre daha az mikrobiyom çeşitliliğine sahip olduğu uzun zamandır biliniyordu. Ayrıca astım ve mevsimsel alerjiler gibi bazı hastalıklara karşı daha duyarlıdırlar. 5 Yıllar boyunca bu gerçekler, insanların bebeğe sağlıklı bir mikrobiyomun tohumlarını sağlayan şeyin doğum sürecinin (vajinal kanaldan geçiş ve buradaki bakterilere maruz kalma) olduğunu varsaymalarına yol açtı. Ancak son zamanlarda, annenin bağırsak mikrobiyomunun ve hatta anne sütü mikrobiyomu gibi yeni kavramların önemini gösteren kanıtlar ortaya çıktıkça, insanlar bu varsayımı sorgulamaya başladı.

Bu bulaşma yollarının göreceli önemini araştırmak için, Avrupa çapındaki enstitülerden bir grup araştırmacı, annelerden ve bebeklerinden yaşamın ilk ayı boyunca bakteri genlerini sıraladı. Yaklaşımlarının özü, birden fazla vücut bölgesini bağımsız olarak incelemek, hem annenin hem de bebeğin dışkısında, tükürüğünde, derisinde ve burnundaki mikrobiyomların yanı sıra annenin süt ve vajinal mikrobiyomlarını da örneklemekti. Araştırmacılar, hem ebeveynde hem de çocukta ortaya çıkan suşları takip ederek bu suşların annenin mikrobiyomlarından hangisinden kaynaklandığını belirleyebildiler ve sezaryen doğumun bu kalıtsallığı nasıl değiştirdiğini inceleyebildiler.

Sonuçlar? Öncelikle, bir annenin vajinal bakterileri, çocuğunun bağırsak mikrobiyomunun nispeten küçük bir kısmını oluşturur. Dikkat çekici bir şekilde, bir çocuğun sezaryenle veya vajinal yolla doğması hemen hemen aynı miktardadır. Bir çocuğun mikrobiyomlarının yaklaşık yarısı anneden gelirken, annenin mikrobiyomlarının her birindeki bakteriler bebeğin her birinde ortaya çıkar; süt bakterileri ise neredeyse her yerde görülür.

Bu çalışmanın ortaya çıkardığı, vajinal yolla doğan bebekler ile sezaryen bebekler arasındaki temel farklardan biri, vajinal yolla doğan bebeklerin, annelerinin bağırsaklarına daha çok benzeyen bağırsak bakterilerine sahip olması, sezaryen bebeklerin bağırsak mikrobiyomlarının ise anne sütü mikrobiyomundan daha fazla etkilendiği görülüyordu. .

Bulgular, mikropların günlük yaşamda her yerde bulunmasının, önemli bağırsak türlerinin bir anneden çocuğuna aktarılması için yeterli olduğunu ve sezaryen doğumla ilgili bir şeyin bu süreci bozabileceği, Collinsella ve Bacteroides gibi temel türlerin çocuğun bağırsağında düzgün şekilde kök salmasını engelleyebileceğini göstermektedir. (Mikrobiyomunuzun nasıl oluştuğunu daha iyi anlamak ister misiniz? Ayrıntılı incelememizi okumak için WhatsApp 05528720848 mesaj atın.)

Efsane #3 Sağlıklı insanların bir “kan mikrobiyomu” vardır.

Daha önce de söylediğimiz gibi, bir mikrobiyomun oluşması için bakteri DNA’sından daha fazlası gerekir; peki tam olarak ne gerekir?

Bu sorunun cevabı, listemizdeki üçüncü bulgunun merkezinde yer alıyor: Mart 2023’te Nature Microbiology dergisinde yayınlanan “9.770 Sağlıklı İnsan Üzerinde Yapılan Bir Araştırmaya Dayalı Ortak Kan Mikrobiyomu İçin Kanıt Yok.”6

Mikrobiyal ekolojistler, mikrobiyom olarak kabul edilen şeyin etrafına sert bir çizgi çizerek onu makalede “metabolik olarak aktif olan, yaygın olarak stabil, patojen olmayan, karmaşık bir mikrobiyal topluluk” olarak tanımlıyor. Burada, tıpkı yukarıdaki “fetal mikrobiyom” makalesinde olduğu gibi, çalışmanın yazarları, sağlıklı insanların kanındaki (uzun süredir steril olduğu düşünülen) bakterileri rapor eden çok sayıda yeni bulguya eleştirel bir bakış atıyor ve şu sonuca varıyor: Tanım olarak mikrobiyom olarak sayılmazlar.

Bu karmaşık bir niteleyiciler dizisidir ancak “patojenik olmayan” ve “stabil” gibi kelimeler bu tanımın önemli parçalarıdır. Bazen insanın kan dolaşımında bakteri bulabilirsiniz, ancak eğer önemli sayıda mevcutlarsa, bu genellikle kişinin hastaneye gittiğinin bir işaretidir.

Bu makalenin çürüttüğü bulguların birçoğu, kontaminasyona oldukça duyarlı olan gen dizilimine dayanmaktadır. Şunu düşünün: Bakterilerin kültürde yetiştirilerek veya mikroskop altında incelenerek incelendiği eski günlerde, kan dolaşımında bakteri arayan bir araştırmacı, aletleri buharla sterilize ederek ve hastanın gözlerini temizleyerek yanlış sinyali önleyebilirdi. İğneyi yerleştirmeden önce cildinize iyot gibi antimikrobiyal kimyasallar sürerdi.

Canlı bakterileri çoğu örnekten uzak tutmak için gereken tek şey bu olsa da, PCR (mukozal sürüntülerde COVID’i tespit etmek için kullanılan yöntem) gibi moleküler biyoloji araçları, DNA’sı tanınmayacak kadar bozulmadığı sürece hücre canlı veya ölü olsun çalışır. . Sonuç olarak, herhangi bir geleneksel tanıma göre steril olan şeyler, bu yöntemlerle bakteri açısından incelendiğinde yine de yanlış sinyaller verebilir. Dışkı gibi çok sayıda bakterinin bulunduğu bir örneğe bakıyorsanız bu büyük bir sorun değildir: DNA ekstraksiyon kitlerindeki kimyasallar genellikle Bradyrhizobium veya Sphingomonas gibi kirletici genomların birkaç başıboş kopyasını içerir, ancak bunlar kovadaki düşüş – dışkı örneğinin her gramındaki milyarlarca bakteri hücresiyle karşılaştırıldığında ihmal edilebilir.

Baktığınız malzeme büyük ölçüde steril olduğunda ve DNA ekstraksiyon kitindeki kirletici hücreler mevcut tek bakteri genleri olduğunda sorunlar ortaya çıkar. Sorun o kadar yaygın ki araştırmacılar yakın zamanda bu fenomeni tanımlamak için bir terim icat ettiler: “Kit-ome.” Her ne kadar bu yanlış sinyalleri gerçeğinden ayırt etmek yeterince kolay olsa da (çoğu, insan vücudu gibi çevrelere özgü değildir), birçok araştırmacı sorunun farkında değil gibi görünüyor ve suçların raporlarını bildirmeden önce bunları filtrelemeyi düşünmüyor.

Ancak bu, bu makalede keşfedilen, insanların kan dolaşımındaki tek bakteri kaynağının kirlenme olduğu anlamına gelmiyor. Sağlıklı deneklerin %80’inden fazlasında mikrobiyal yaşam belirtisi görülmezken, geri kalanında bağırsakta, ağızda veya vücudun diğer bölgelerinde yaygın olarak bulunan az miktarda bakteri vardı. Bununla birlikte, mikrobiyomun temel özelliklerinden biri insanlar arasındaki tutarlılıktır; bu kan örneklerinde gözle görülür şekilde eksik olan bir şey. İnsan mikrobiyomunda dikkate değer bir çeşitlilik var, ancak Bacteroides ve Bifidobacterium gibi çekirdek gruplar hâlâ neredeyse her sağlıklı insanın bağırsaklarında belli bir düzeyde ortaya çıkıyor. Aynı durum Staphylococcus ve Cutibacterium’un bol olduğu cilt için de geçerlidir. Ancak kanda bu kadar güvenilir sakinler yok; kan mikrobiyomu fikri için tabuta çakılmış bir çivi.

Efsane #4: Neredeyse tüm kanserlerin mikrobiyom imzası vardır.

Mitos #4: Neredeyse tüm kanserlerin bir mikrobiyom imzası vardır.

Bazı mikropların bazı kanser türlerinde rol oynadığı bilinen bir gerçektir. Örneğin, rahim ağzı kanserlerinin %90’ından fazlası, insan papillomavirüsü (HPV) tarafından tetiklenir. Helicobacter pylori, gastrik ülserlere neden olan bir bakteri olarak bilinir ve mide kanserinin çoğundan sorumludur: Neden olduğu iltihap ve doku hasarı, DNA mutasyonu riskini artırır.

Bu nedenle, 2020’de UCSD’deki Knight Lab’ın lösemi, meme kanseri ve melanom dahil olmak üzere 32 farklı kanser türünde belirgin bakteriyel imzaları rapor etmesi büyük bir olaydı. Analizleri, The Cancer Genome Atlas olarak bilinen genel bir veri setindeki 18.000’den fazla tümör dokusu ve hastaların kanından gelen gen dizisi verilerini içeriyordu. İlk olarak tüm insan DNA’sını filtreledikten sonra, kalan veri üzerine bir makine öğrenme algoritmasını devreye soktular. Amaçları, bir kanser türünü diğerinden ayırt etmeye veya sadece bir örnekte bulunan mikropların türleri ve sayılarına dayanarak sağlıklı örnekleri kanserli olanlardan ayırt etmeye yardımcı olabilecek kuralları keşfetmekti.

Sonuç büyük bir başarı gibi görünüyordu. Programları, kanser türlerini 33’ten 15’ine kadar olanlarda sağlıklı örneklerden ayırabiliyordu. Bir kanser türünü diğerine karşı karşılaştırırken, 33’ten 32’sinde hangi türle karşı karşıya olduklarını güvenilir bir şekilde söyleyebiliyordu. Bu, önemli sonuçlar doğurdu. En belirgin olanı: meme kanseri gibi hastalıklarda belirgin bir mikrobiyom imzası, daha erken ve güvenilir teşhisi mümkün kılabilir, böylece hayat kurtarabilir. Hatta bundan öte, bu kanserlerle ilgili temel soruları gündeme getirdi: Melanom için belli virüsler veya bakteriler bir şekilde sorumlu olabilir mi? Lösemi için? Bu olağanüstü makale, ölümcül hastalıklar hakkında düşünme şeklimizi devrim yapmaya hazır gibi görünüyordu.

Ancak, söylenildiği gibi olağanüstü iddialar, olağanüstü kanıtlar gerektirir. Bu yıl, Johns Hopkins Üniversitesi’nde Steven Salzberg liderliğindeki bir araştırma ekibi, Knight Lab’ın 2020 çalışmasını hak ettiği yakın bir incelemeye tabi tuttu ve bu süreçte önceki çalışmanın yöntemlerinde önemli hatalar buldular. Bu yılın ekim ayında yayımlanan analizleri, hiçbir taviz vermeden belirtiyor: “Çalışmada sunulan kanseri tanımlamak için mikrobiyom tabanlı sınıflandırıcılar tamamen yanlıştır.”

Yukarıda tartışılan “kan mikrobiyomu” çalışması gibi, yazarlar başlıca sonuçların basit bir mantık kontrolünde akıl karıştırıcı olduğunu düşündüklerinde daha derinlemesine bir araştırma yapmaya motive oldular. Hepandensovirus, iddiaya göre adrenal kanserin en güçlü tanımlayıcı özelliği idi – ki bu, genellikle sadece karides ve diğer kabuklu deniz hayvanlarını enfekte eden bir virüstür. Böbrek kanserinde, makine öğrenme algoritması Thiorhodospira bakterisinin bolluğunu oldukça önemli olarak değerlendirdi – ki bu, insan vücudunun herhangi bir bölgesinden yüz kat daha alkalindir.

Salzberg ve meslektaşları, bilgisayar tarafından üretilen sınıflandırıcıların “altındaki” sorunları incelediklerinde, iki büyük sorun keşfettiler – ki bunlardan her biri, çalışmanın sonuçlarını geçersiz kılmak için yeterli olabilirdi. İlk sorun, Knight çalışmasının belirli bir “okuma”nın (kısa bir dizi halinde sıralanmış DNA veya RNA) bir insan veya bir mikrop tarafından gelip gelmediğine ve – eğer mikrop tarafından gelmişse – hangi mikroptan geldiğine karar verme sürecindeydi.

Özgün çalışmanın yazarları verilerini insan genomuyla eşleşen her şeyi atmalarıyla filtrelediler, ancak bu eşleşme süreci mükemmel değildir (çünkü her insanın genomi biraz farklıdır). Sonuç olarak, her örnekten gelen verilerde milyonlarca insan genetik “okuma” mikrobiyal genom veritabanıyla karşılaştırıldığında, milyonlarca yanlış sınıflandırılmış okuma bırakıldı. Bu başlı başına bir sorun olmayabilirdi, ancak 2020 çalışmasının yazarlarının kullandığı veritabanı muazzam ve düzensizdi: Birçok mikrobun genomları, bu mikropların insan konaklarından gelen birkaç hatalı gen dizisi içeriyordu.

Sonuç mu? Milyonlarca yanlış sınıflandırılmış okuma, bu nedenle bazı durumlarda orijinal çalışmanın mikrobiyal bolluk tahminlerinin olması gerekenden 67.000 kat daha yüksek olduğu anlamına geliyordu.

İşleri daha da kötüleştirmek için, verileri “normalize” etmek için kullandıkları süreç – farklı örnek türlerini ve farklı çalışmaları birbirleriyle karşılaştırılabilir hale getirmek – her bir örneğin verisine küçük, belirgin düzensizlikler ekledi. Makine öğrenme algoritması bunları algıladı ve bir örneğin hangi veri kümesinden geldiğini belirlemek için bunları kullanabileceğini keşfetti. Kısacası, program, kanserleri sınıflandırma görevinde hile yapmayı öğrendi.

Makine öğrenme, büyük veri setlerinde desenleri bulma yeteneği açısından etkileyicidir. Normal analizlerin tamamen kaçırabileceği bilgileri çıkartabilir, sıkça anlaşılması zor bir süreçle. Bu karmaşıklık, gücünün kaynağı olabilir, ancak bu tür çalışmalarda en büyük tehlike de buradadır. Orijinal makale yayımlandan önce yazarlar ve meslektaşları bu hataları fark etmiş olmalıydı, ancak “Her seferinde doğru cevabı alıyor, kimin umurunda?” düşüncesiyle düşünmek çok kolaydır.

Bir yandan, bu bulgulara eleştirel bir göz atmalarının neden bu kadar uzun sürdüğü düşündürücüdür. Salzberg makalesi, yanlış 2020 çalışması yayımlandıktan sonra, bulgularına dayanan ondan fazla makalenin çıktığını belirtiyor ve bunların hepsinin muhtemelen geçersiz olduğunu belirtiyor.

Buna rağmen, son makale, bilimin işlediği ve hatta eğlenceli bir örneğidir – çünkü bu kadar yanlış kullandığı çalışmanın dikkatlice ve metodik bir şekilde ele alınmasının ardında neredeyse insan dramını hissedebilirsiniz. 2020 çalışmasında kullanılan hesaplama araçlarından biri aslında Salzberg’in laboratuvarında geliştirilmişti ve çalışmasının bu kadar yanlış kullanılmasına karşı sabır, metodik bir biçimde eleştirilmiş bu çalışmada neredeyse insan dramını hissedebilirsiniz. Bilimsel bir makalenin alt metninde bu kadar çok insan dramını iletebilmesi nadir bir durumdur.

#5 Alzheimer beyinde başlıyor.

Alzheimer yıkıcı bir hastalıktır; modern tıbbın tüm çabalarına rağmen hakkında hâlâ çok az bilgi sahibiyiz. Beta-amiloid adı verilen bir proteinin karışık kümeleri (veya “plakları”) beyinde biriktikçe hastalar hafızalarını ve yeteneklerini kaybederler. Şu ana kadar Alzherimer hastalığını tedavi etmeye yönelik çabaların çoğu, bu plakları önleyen veya ortadan kaldıran ilaçların geliştirilmesine odaklandı.

Bu ilaçların bazıları işe yarıyor; ancak yalnızca plakları durdurmaları anlamında, hastalığın seyrini etkilemek için çok az etki yapıyor ya da hiçbir etki yapmıyorlar.

Uzun zamandır bu hastalığın beyinde ortaya çıkmasına rağmen başka yerlerde de başlayabileceğine dair ipuçları vardı. 2010 yılında araştırmacılar, normal işlevi hala belirsiz olan amiloid betanın antimikrobiyal özelliklere sahip olduğunu ve vücudun patojenlere karşı doğal savunma sisteminin bir parçası olabileceğini bildirdi.11 Bir dizi çalışma, diyetin kişinin sağlığı üzerinde etkisi olduğunu buldu. hastalığa yakalanma riski vardır ve hastalığın hayvan modellerinde mikrobiyom önemli bir rol oynamaktadır.12,13

Ancak hayvan modelleri mükemmel değil. Amiloid hipotezine benzer şekilde, hastalığın nasıl işlediğine dair pek çok varsayım içerirler. Ancak son birkaç yılda, insanlara dair kanıtlar ortaya çıkmaya başladı. Demanslı kişilerin bağırsak mikrobiyomunu inceleyen metagenomik çalışmaları, Alzheimer hastalarının mikrobiyomları ile sağlıklı kontrol deneklerinin mikrobiyomları arasında önemli farklılıklar (ana bütiratın baskılanması gibi şeyler) buldu. türler üretiyor. Bu, bütiratın biyolojimizdeki rolü hakkında anladığımız şeyle tutarlıdır: Histon deasetilaz inhibitörü veya HDAC gibi davranarak vücudun epigenetik programlamayı kontrol etmesine yardımcı olur.14 Aynı mekanizma yoluyla etki eden sentetik ilaçların sinaptik plastisiteyi arttırdığı gösterilmiştir ve şu anda Alzheimer tedavisinde önde gelen adaylar olarak değerlendirilmektedir.15

Ancak korelasyonlar ve makul mekanizmalar sizi bilimde ancak bir yere kadar götürebilir; en güçlü kanıt müdahalesel verilerden gelir. 2020’de bir doktor bir vaka raporu yayınladığında bunun küçük bir kısmı ortaya çıktı: Alzheimer hastası bir hasta Clostridioides difficile kolitine (ölümcül olduğu bilinen “C. difficile” hastalığına) yakalandı. diff”- ve eşinden dışkı nakli ile tedavi edildi. C. diff iyileşti… ve ardından hastanın hafızası gelişmeye başladı. Nakilden dört ay sonra raporda şöyle deniyor: “Hasta, daha önce hatırlayamadığı kızının doğum gününü artık hatırladı ve doktorun belirtileriyle ilgili hatırladığı şeyleri düzeltebildi.”16

Bu da bizi bu yılın Ekim ayında, bağırsak-beyin eksenini araştıran bilim adamlarının, vaka raporunun bulgularının ayna görüntüsünü anlatan bir makale yayınladığı zamana getiriyor: Laboratuvar farelerinde, mikrobiyomlarını bununla değiştirerek Alzheimer benzeri bir sendroma neden olmak mümkündür. Bir Alzheimer hastasının örneği.17 Birçok farklı hastadan alınan örnekleri kullanarak, bir kişinin hastalığı ne kadar kötüyse, kemirgende semptomların da o kadar kötü olduğunu buldular; oysa bilişsel açıdan sağlıklı insanlardan alınan bağırsak bakterilerinin böyle bir etkisi yoktu; bu da gerçekten böyle bir etkinin olduğunu düşündürüyor. Alzheimer’da hastalığın patolojisini yönlendiren mikrobiyomda benzersiz bir şey var.

Bu etkiden herhangi bir bakteri türünün sorumlu olduğunu belirtmek henüz mümkün değil, ancak makale hastalarda ve nakil sonrası kemirgenlerde Desulfovibrio’da istatistiksel olarak anlamlı artışlar ve Coprococcus’ta azalma olduğunu belirtiyor. Bazı yönlerden bu sonuçlar, tedaviye hiç bu kadar yakın olmadığı izlenimini veriyor; ancak Alzheimer araştırmalarının geçmişinden veya bu yılki derlemedeki diğer hikayelerden bir şey öğrendiysek, o da görünüşün aldatıcı olabileceğidir.

Geçtiğimiz yirmi yıl pek çok açıdan Leeuwenhoek’un mikrobiyal dünyaya ilk bakışından sonraki ilk yıllara benziyordu. Ancak şimdi, 2023 sona ererken, yılın en göze çarpan bulgularından bazıları, alanın kendi zeminini bulduğunu, sinyali gürültüden ayırdığını ve bu yeni bilimsel sınırın gerçek kapsamını kavradığını gösteriyor gibi görünüyor.

Derleyen ve dilimize çeviren Biyolog Dr. İhsan Soytemiz

Citations

“Invisible Little Worms”: Athanasius Kircher’s study of the plague. (n.d.). The Public Domain Review. https://publicdomainreview.org/essay/athanasius-kircher-study-of-the-plague/#fn11
Rampelli, S., Turroni, S., Mallol, C., Hernandez, C., Galván, B., Sistiaga, A., Biagi, E., Astolfi, A., Brigidi, P., Benazzi, S., Lewis, C. M., Jr, Warinner, C., Hofman, C. A., Schnorr, S. L., & Candela, M. (2021). Components of a Neanderthal gut microbiome recovered from fecal sediments from El Salt. Communications biology, 4(1), 169. https://doi.org/10.1038/s42003-021-01689-y
Kennedy, K. M., De Goffau, M. C., Pérez-Muñoz, M. E., Arrieta, M., Bäckhed, F., Bork, P., Braun, T., Bushman, F. D., Doré, J., De Vos, W. M., Earl, A. M., Eisen, J. A., Elovitz, M. A., Ganal‐Vonarburg, S. C., Gänzle, M. G., Garrett, W. S., Hall, L. J., Hornef, M. W., Huttenhower, C., . . . Walter, J. (2023). Questioning the fetal microbiome illustrates pitfalls of low-biomass microbial studies. Nature, 613(7945), 639–649. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05546-8
Bogaert, D., Van Beveren, G. J., De Koff, E. M., Parga, P. L., Lopez, C. E. B., Koppensteiner, L., Clerc, M., Hasrat, R., Arp, K., Chu, M. L. J. N., De Groot, P. C. M., Sanders, E. a. M., Van Houten, M. A., & De Steenhuijsen Piters, W. a. A. (2023). Mother-to-infant microbiota transmission and infant microbiota development across multiple body sites. Cell Host & Microbe, 31(3), 447-460.e6. https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.01.018
Salam, M. T., Margolis, H. G., McConnell, R., McGregor, J. A., Avol, E. L., & Gilliland, F. D. (2006). Mode of delivery is associated with asthma and allergy occurrences in children. Annals of Epidemiology, 16(5), 341–346. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2005.06.054
Tan, C., Ko, K. K. K., Chen, H., Li, J., Loh, M., Chia, M., & Nagarajan, N. (2023). No evidence for a common blood microbiome based on a population study of 9,770 healthy humans. Nature Microbiology, 8(5), 973–985. https://doi.org/10.1038/s41564-023-01350-w
Burd E. M. (2003). Human papillomavirus and cervical cancer. Clinical microbiology reviews, 16(1), 1–17. https://doi.org/10.1128/CMR.16.1.1-17.2003
Wroblewski, L. E., Peek, R. M., Jr, & Wilson, K. T. (2010). Helicobacter pylori and gastric cancer: factors that modulate disease risk. Clinical microbiology reviews, 23(4), 713–739. https://doi.org/10.1128/CMR.00011-10
Poore, G., Kopylova, E., Zhu, Q., Carpenter, C. S., Fraraccio, S., Wandro, S., Kościółek, T., Janssen, S., Metcalf, J. L., Song, S. J., Kanbar, J., Miller‐Montgomery, S., Heaton, R. K., McKay, R. R., Patel, S. P., Swafford, A. D., & Knight, R. (2020). Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach. Nature, 579(7800), 567–574. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2095-1
Gihawi, A., Ge, Y., Lu, J., Puiu, D., Xu, A., Cooper, C. S., Brewer, D., Pertea, M., & Salzberg, S. L. (2023). Major data analysis errors invalidate cancer microbiome findings. MBio, 14(5). https://doi.org/10.1128/mbio.01607-23
Soscia, S. J., Kirby, J. E., Washicosky, K. J., Tucker, S. M., Ingelsson, M., Hyman, B., Burton, M. A., Goldstein, L. E., Duong, S., Tanzi, R. E., & Moir, R. D. (2010). The Alzheimer’s disease-associated amyloid beta-protein is an antimicrobial peptide. PloS one, 5(3), e9505. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009505
Yusufov, M., Weyandt, L. L., & Piryatinsky, I. (2016). Alzheimer’s disease and diet: a systematic review. International Journal of Neuroscience, 127(2), 161–175. https://doi.org/10.3109/00207454.2016.1155572
Chen, Y., Fang, L., Chen, S., Zhou, H., Fan, Y., Li, L., Li, J., Xu, J., Chen, Y., Ma, Y., & Chen, Y. (2020). Gut microbiome alterations precede cerebral amyloidosis and microglial pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease. BioMed Research International, 2020, 1–15. https://doi.org/10.1155/2020/8456596
Davie, J. R. (2003). Inhibition of Histone deacetylase activity by butyrate. Journal of Nutrition, 133(7), 2485S-2493S. https://doi.org/10.1093/jn/133.7.2485s
Xu, K., Dai, X. L., Huang, H. C., & Jiang, Z. F. (2011). Targeting HDACs: a promising therapy for Alzheimer’s disease. Oxidative medicine and cellular longevity, 2011, 143269. https://doi.org/10.1155/2011/143269
Hazan, S. (2020). Rapid improvement in Alzheimer’s disease symptoms following fecal microbiota transplantation: a case report. Journal of International Medical Research, 48(6), 030006052092593. https://doi.org/10.1177/0300060520925930
Grabrucker, S., Marizzoni, M., Silajdžić, E., Lopizzo, N., Mombelli, E., Nicolas, S., Dohm-Hansen, S., Scassellati, C., Moretti, D. V., Rosa, M., Hoffmann, K., Cryan, J. F., O’Leary, O. F., English, J., Lavelle, A., O’Neill, C., Thuret, S., Cattaneo, A., & Nolan, Y. M. (2023). Microbiota from Alzheimer’s patients induce deficits in cognition and hippocampal neurogenesis. Brain, 146(12), 4916–4934. https://doi.org/10.1093/brain/awad303