Bağırsak-beyin ekseninin onlarca yıl süren bir araştırması, çok da uzak olmayan bir gelecekte kaygı bozukluklarını nasıl tedavi edeceğimize dair ipuçları verebilir.
İnsan beyni, karmaşık nörotransmitter ve reseptör sistemleri ile korkutucu derecede karmaşıktır. Ancak birçok açıdan, büyük bir dil gibidir.
Genellikle kelimelerle düşünürüz, ancak dilinize tuz kristali dokundurduğunuzu düşünün: Otomatik olarak “bu tuzlu” kelimelerini aklınızdan geçirmez. Bunun yerine, tat tomurcuklarının aktivasyonu, bilinçli deneyiminize doğrudan bir çizgi çizer, psikolojik durumunuzu değiştirir. Tuzun tadı, kelime kullanarak deneyimi kategorize veya kataloglamak için kullandığımız herhangi bir kelimenin sonucudur.
Şimdi, beş tat tomurcuğu yerine 500’e sahip olduğunuzu ve vücudunuzun bu kimyasal sinyalleri dokunma şeklinde olduğu gibi algılayabildiğini ve çevresel uyarıcılara veya hatta kendi düşüncelerinizin bir tepkisi olarak üretebildiğinizi hayal edin. Bunu düşünebiliyorsanız, beynin neye benzediği hakkında oldukça iyi bir resme sahipsiniz demektir.
Bu 500 “tat tomurcuğu”, beyninizin nörotransmitter reseptörleridir ve onlara inen kimyasallar (tuz), nörotransmitterlerin kendisidir. İki temel nörotransmitter, glutamat (üzerine indiği nöronları uyarır, onların aktive olmasını kolaylaştırır) ve GABA’dır (onları sakinleştirir ve görevini daha zor hale getirir). Bu iki nörotransmitter, serotonin, dopamin ve melatonin gibi daha tanıdık olanların birçok ötesinde yer alır ve her biri beynin farklı bir bölgesinde glutamat artırıcı etkiye sahip olabilirken, başka bir yerde GABA artırıcı etkiye sahip olabilir.
Ve bir yemekteki farklı lezzetlerin birbirine karıştığı gibi (ve koku gibi diğer duyumlarla birlikte), tüm bu çeşitli nörokimyasalların eşzamanlı hissi, dünyayı bilinçli bir deneyime dönüştüren bir bütün haline gelir. Gün boyunca bu nörokimikallerin denge ve akışı, düşünce treninizi beyin kavşaklarının yoğun çalılıklarında rehberlik eden peyzajı oluşturur. Her an bir lokmadır, bir yemektir. Bu nasıl tadıyor?
İşte bu, meditasyon, ilaçlar ve diğer bilinç değiştirici durumlar etrafındaki yoğun merakın kökünde yatar. Bu, sadece yaşamın masasında oturmak isteme arzusunun bir ifadesidir, aynı zamanda kendimiz için yemek yapma arzusunun bir ifadesidir. Ve tuzları ve baharatları izole olarak tatma, sonra bir araya getirme, bir yemeğin “neye ihtiyaç duyduğu” konusunda bir his geliştirmek için bir şefin bu ayrımı kazanmasına benzer. Bu sadece bir metafor değil; dünyanın dört bir yanındaki mutfaklarda, beynin ana uyarıcı nörotransmitteri olan glutamat, monosodyum tuzu olarak rafta bulunur: MSG.
Aslında, bağırsakta ne olduğundan beyinde ne olduğuna olan bağlantı, zihinsel durumu daha iyiye değiştirmek için en umut verici yol olabilir. Bu, özellikle Xanax gibi anksiyete ilaçlarının doğal mekanizmasını araştırmak için yıllar süren araştırmada daha da açık hale geldi. Artık yolumuzun bağırsak mikrobiyomuna gittiğini biliyoruz, ancak nasıl ve neden olduğunu anlamak için bu konuda bilim adamlarının hangi yolculuğu takip ettiğinizi anlamalısınız.
“Doğal Xanax”ın Tesadüfi Keşfi
Mutfakta veya beyinde kompleks sistemleri oynamak suretiyle karmaşık sistemleri öğreniriz. Bu nedenle nörobilim tarihi ve psikofarmakoloji tarihi (ilaçların ve beyin üzerindeki etkilerinin incelenmesi) birbirinden ayrılamaz bir şekilde iç içedir. Endorfinleri ele alalım, örneğin, ağrı ve zevki düzenleme konusunda büyük ölçüde sorumludur. Parmak yanığı gibi bir yaralanma sonrasında vücut bu nörotransmitterleri üretir ve salar, bize yanmış dokudan gelen sinyalleri kısmen “kapatmamıza” izin verir, çünkü akut ağrı bize hasarı veya sıkıntıyı bildirmekte faydalıdır, ancak sürekli olarak “hala yanıyor!” hatırlatmak pek işe yaramaz.
Bu, opioid ağrı kesicileri olarak adlandırdığımız şeyi alırken “korsalama” olarak adlandırdığımız geri bildirim sistemidir ve endorfinleri taklit ederek çalışan kodein veya morfin gibi ağrı kesicileri alırken bu sistemlere “hacked” dediğimiz şey budur. Ancak morfin, gelincik bitkisinden çıkarılmış olarak, beyni anlamadan önce uzun süre kullanılmıştı ve bu tarih, sistemimize verdiğimiz adın içine yazılmıştır: “Endorfin”, “endojen (yani ‘içten’) morfin” kelimesinin kısaltmasıdır.
Bu desen, bir ilacın doğal bir nörotransmitteri taklit etmesiyle çalıştığı sistemi anlamadan önce uzun süre kullanılmış olan bir ilaçla tekrarlanır. Endokannabinoid sistem, cannabis kullandığımızda “hacked” dediğimiz sistemdir, ancak çeşitli fonksiyonları (bağışıklık, bellek, iştah ve doğurganlık dahil) endorfinlerinkinden çok daha karmaşıktır.
Bu desen, kimyanın doğada keşfedilmek yerine geliştirildiği modern döneme kadar devam etti. 1950’lerin sonlarında, ilk benzodiazepin tesadüfen sentezlendi (böyle oldu), güçlü sedatif ve anksiyete önleyici özelliklere sahip bulundu, ancak o zamanlarda kullanımda olan benzer ilaçları rahatsız eden birçok yan etkiye sahip değildi.
Tanıtıldıktan on yıl sonra, benzodiazepinler – şu anda Valium, Xanax, Klonopin ve birçok diğerini içeren bir ilaç sınıfı – dünyanın en çok reçete edilen ilaçları arasındaydı, bu ilaçların nasıl çalıştığı konusunda bilim adamlarının çok az bir fikri vardı. Benzodiazepinlerin anksiyete etkisini nasıl yaptığını belirlemeye araştırmacılar ancak 1970’lerin sonlarına kadar başladılar.
Bunun tam olarak neden bir süre keşfedilmediği kısmen, benzodiazepinlerin morfin gibi bir nörotransmitterin yerine geçerek çalışmamasıdır; morfin endorfinleri taklit ederken veya THC endokannabinoidlere yerine geçerken olduğu gibi. Bunun yerine, benzodiazepinlerin GABA reseptöründeki bir “yardımcı” bölgeye bağlandığı ve GABA’nın reseptörde zaten bulunanın görevini daha etkili hale getirdiği bulundu. Bu, yemeği yaparken baharat eklemek gibidir, diğer malzemelerin doğal tatlılığını ortaya çıkarırken şeker eklemek yerine.
Ancak bu hala bir gizemi bıraktı: İlk benzodiazepini yaratan bilim adamı sadece şanslı mıydı, doğal bir denklemi olmayan ancak GABA reseptöründeki noktaya beyin proteinlerini daha etkili hale getiren bir şekilde dokunan bir molekülü tesadüfen mi yarattı? Bu pek olası görünmüyor. Ancak öyleyse, o zaman Xanax ve Valium’un vurduğu noktaya doğal bir denklem olan, beyindeki “ses” düğmesinin doğal eşdeğeri olan insan vücudundaki hangi kimyasaldır? Kısacası, insan vücudunda endorfin ve endokannabinoidlerin görev yaptığı doğal molekülleri tanımladık – ancak “endo-benzolar” nedir?
Bu soru hala tam olarak günümüzde yanıtlanmış değil, ancak çözümün ipuçları ilk olarak başka uzun süreli bir tıbbi gizemin çözülmesinde geldi: hepatik koma.
“Anti-Xanax” ve “Un-Xanax” Arasındaki Temel Fark
Bir kişi end-stage karaciğer yetmezliği geçiriyorsa, genellikle başlarından geçen son şeylerden biri “hepatik koma” olarak adlandırılan nispeten huzurlu bir uyku benzeri duruma geçmeleridir. Bir süre boyunca kimse neden tam olarak böyle olduğunu anlamadı, ancak 1980’lerin sonlarında, ABD’deki Ulusal Sağlık Enstitüleri’nde bir bilim adamı ilginç bir şey fark etti: hepatik koma içindeki tavşanların beyin dalgası desenleri, ağır dozlarda benzodiazepinlerle uyuşturulmuş hayvanlarda ortaya çıkan beyin dalgası desenlerine oldukça benziyordu.
Meraklı, basit bir deney tasarladı: Komasındaki tavşanlara flumazenil adlı bir ilaç dozu verildi.
Tavşanlar uyandı. Uyanmak zaten çok mutlu oldukları anlamına gelmiyordu, çünkü karaciğerleri hala çalışmıyordu ve beyinleri sonuç olarak amonyakla doluydu – ancak uyanmış olmaları bile inanılmaz bir şeydi, çünkü flumazenilin çok belirli bir etki şekli vardı. Sadece benzodiazepinlere karşı bir panzehir olarak çalışır. Bir kişi Xanax gibi bir şeyin dozunu aşarsa, flumazenil hayatlarını kurtarabilir, aynı şekilde nalokson (veya “Narcan”) adlı ilaç ölümcül bir fentanil dozundan birini geri getirebilir. Ancak flumazenil anti-Xanax değildir, sadece un-Xanax’tir: Sağlıklı bir kişiye vermek onları endişeli yapmaz, aynı şekilde sağlıklı bir kişiye Narcan vermek onlara acı yapmaz. İşte burada, “endo-benzolar” olduğuna dair bir işaret vardı ve bunların hepatic komayı tetiklemede nasıl rol oynadığına somehow dahil olduklarını gösteren bir işaretti.
Kısa bir süre sonra, bu gizemi araştıran diğer araştırma grupları da eşit derecede dikkat çekici bulgular rapor etmeye başladı. Bir grup, Valium ile neredeyse tamamen aynı olan N-desmetil-diazepam adlı bir molekülü, ilacı almış olamayacak kadar önce ölen ve beyinleri yıllar öncesine, Valium’un hatta icat edilmeden önce “saklanmış” kişilerin beyinlerinde bulduğunu bildirdi.8
Bu, vücudun neredeyse Valium’a benzer bir kimyasalı doğal olarak ürettiği düşüncesinin ortaya çıkmasına neden oldu ve bilimsel literatürde küçük bir çalkantı yarattı. Bazı gruplar, bulguları tekrarladıklarını rapor ederken, diğerleri yöntemlerinin dikkatsizce uygulandığını veya ekipmanlarının kontamine olduğunu iddia etti.9,10 “Doğal Valium”un genel ilkeye aykırı olduğunu savundular, çünkü Valium ve rapor edilen ilgili kimyasalın ikisi de bir klor atomu içerdiği basit bir nedenle.
Solda: Daha çok Valium olarak bilinen diazepamın yapısı. Sağda: Hiç sentetik benzodiazepin almamış kişilerin beyin dokusundan izole edildiği bildirilen ilgili bileşik nordazepamın yapısı.
Aslında bu haklı bir itirazdı. İnsan vücudunun yapma kapasitesinin olmadığı bazı şeyler vardır ve organoklor kimyası da bunlardan biridir. Çoğu benzodiazepin yapısında olduğu gibi, genomun hiçbir yerinde bir klor atomunu alıp onu bir karbon atomuna bağlayabilen enzimleri bulamazsınız.
Zaten insan genomunun hiçbir yerinde yok. Ancak bağırsak mikrobiyomuna, yani hepimizin 7/24 yanımızda taşıdığı bu geniş ve değişken uzaylı biyokimyası çorbasına bakarsanız, sizi şaşırtabilecek bazı özellikler bulabilirsiniz.
Bağırsak Mikrobiyomu Nasıl İmkansızı Mümkün KILAR?
Yapbozun son parçası – ya da en azından şu ana kadar sahip olduğumuz son parça – 1995 yılında NIH’deki başka bir araştırmacı grubunun bir makalesinin yayınlanmasıyla yerine oturdu.11 Makalede, şunu bildirdiler: Kendi başına aktif olmayan ancak beyine girdiğinde aktif bir forma dönüşen bir öncü molekül üreterek hayvanların beyinlerindeki benzodiazepin benzeri bileşiklerin seviyelerini yükseltebilen bir bağırsak bakterisi olan Acinetobacter lwoffii’yi tanımladı.
Aniden ortaya temiz bir hikaye çıktı: Bazı bağırsak bakterileri, vücudun kendi başına üretemeyeceği bu kimyasalı üretiyor; bunun nedeni muhtemelen sentezin, bir karbon atomuna bir klor atomu eklenmesini içermesi. Molekül kan dolaşımına karışıyor ve ihtiyaç duyulduğunda beyin tarafından GABA aktivitesinin doğal düzenleyicisine dönüştürülüyor. Her şey düzgün çalıştığında, karaciğerinizdeki metabolik enzimler, beyinden çıkan bu aktif molekülü sürekli olarak kan dolaşımından temizler ve seviyelerini düşük tutar. Ancak karaciğeriniz kapanırsa bileşik birikmeye başlar: Kendi vücudunuz tarafından değil de bir mikrop tarafından etkili bir şekilde üretildiği için üretimini durduracak yerleşik bir geri bildirim kontrolü yoktur. Seviyeler yeterince yükseldiğinde, bu durum sizi flumazenil ile geri döndürülebilir bir komaya sokar; tıpkı bir kerede bir haftalık Valium almanın yaptığı gibi.
O ana kadarki bulguların açıklaması olarak güzel ve derli topluydu. Bu noktaya kadar olan bulgular için bir açıklama olarak güzeldi.
Ancak tüm bu araştırmalar, “mikrobiyom” terimi hatta icat edilmeden önce yapıldı—DNA dizilemenin bakteri dünyasına yakından bakmamıza olanak tanıyacak kadar ucuz hale gelmeden önce, memeli bağırsağındaki birçok bakterinin dünya genelinde hiçbir yerde bulunmadığını, ve—önemli olarak—bu bakterileri dikkatli olmadığınızda kaybedebileceğinizi ve bazen felaketle sonuçlanabileceğini bilmeden önce.
Bu gerçekleri 2000’lerin sonlarında anlamaya başlamamızdan önce bakteriler genellikle gönderilecek patojenler veya genellikle zararsız yolcular olarak görülüyordu, varlıkları veya yokluğu genellikle sindirim alanının ötesinde önemsizdi. Bu nedenle, Acinetobacter lwoffii’nin benzodiazepin yan ürününden fazlası olduğu durumun olası olup olmadığını düşünmek pek akıllarına gelmedi.
Eğer bir kişi şanssız bir antibiyotik kursu geçirirse ve önceki “ev içi” fabrikalara hizmet eden bağırsak bakterilerini yanlışlıkla öldürürse, neye benzerdi? Doğal olarak, bu kişinin normal olarak işlev görmesi için eczaneden ilaç alması gerektiğini bekleyebilirsiniz. Bir kaygı bozukluğuna oldukça benzer bir şey bekleyebilirsiniz.
Bu düşünce ciddi bir perspektiftir, ancak aynı zamanda heyecan vericidir. Belki bazı insanların kaygısının tedavisi, doğru türde bir probiyotik geliştirmek kadar basit olabilir—ki bu, her gün yediğimiz yiyeceklerden bu bileşiklerin gerekli iz miktarlarını üreten “fabrikayı” tekrar kişiye yerleştirir.
Acinetobacter probiyotiği aramadan önce, bu bakterinin hassas kişilerde menenjitten pnömoniye kadar her şeye neden olabilen bir fırsatçı patojen olduğunu bilmek önemlidir. Bu nedenle yakın gelecekte muhtemelen takviye bölümündeki raflarda bulamayacaksınız. Yine de, Acinetobacter’in bu yeteneğe sahip tek bağırsak böceği olmadığını düşünme nedeni vardır: Tüm cins, çevresinden genleri emme ve kullanma yeteneğiyle karakterizedir.12 Bu eğilim, antibiyotik direnci genlerinin giderek artan bolluğu ile birleşince, onları hoş olmayan patojenler yapabilir—ancak aynı zamanda 1995 çalışmasında endo-benzo öncüsü üretici olarak tanımlanan suşun bu yeteneği başka bir mikroptan, genel olarak daha dostça olan bir bağırsak mikrobu tarafından alınmış olma olasılığı oldukça yüksektir.
Şu anda bildiğimiz şey, bağırsak-beyin aksını destekleyebileceğiniz bir dizi denenmiş ve gerçek sağlık yönergelerine uymaktır. Bitki bazlı, şeker, koruyucu ajanlar, işlenmiş gıdalar, gıda katkı maddeleri ve doymuş yağlardan düşük bir diyet uygulayın. Ayrıca, uyku ve düzenli egzersizin mikrobiyomu ve bağırsak-beyin bağlantısını etkileyebileceğine dair kanıtlar da vardır.13,14
Bu öneri bir probiyotik tedavisinin kök nedeni olan kaygı konusunda daha az tatmin edici gibi görünüyorsa, bilim topluluğunun işin içinde olduğunu bilin. Bağırsak-beyin aksının var olduğunu tespit etmek için yıllar süren bir süreç gerekti ve şimdi devam etmemiz için daha geniş bir bilgi tabanımız var. Her keşifle, probiyotiklerin gücünü duygularımızı önemli ölçüde değiştirmek için daha hassas bir şekilde kullanabileceğimiz bir dünya için daha da yaklaşıyoruz. Bu arada, siz (ve beyninizin nörotransmitterleri) yaşamın mecazsal “lezzetlerini” denemeye devam ederken, bağırsaklarınızı beslemek ve kelimenin tam anlamıyla kendi yemeğinizi pişirmek iyi bir fikir.
Biyolog Dr. İhsan Soytemiz
Türkiye Biyologlar Derneği Yönetim Kurulu Başkanı
