Dünyada her 5 kişiden 1 i kansere yakalanıyor. Amerikan Kanser Derneği’nin tahmini raporuna göre 2022 de toplam 1.9 milyon yeni kanser vakası öngörülmekte. Hem yeni kanser vakaları artması sonucu hem de yeni ve daha çözüm odaklı tedavilerin öne çıkmasıyla uzun yıllardır üzerinde çalışılan immünoterapi terimi de gittikçe önem kazanmaya başladı. İmmünoterapi temel olarak, kişinin kendi bağışıklık sisteminin belli kısımlarını kullanarak kanser gibi çeşitli hastalıklarda kullanılan tedavi biçimidir. İmmünoterapinin doğrudan kanser hücrelerini hedef alması ve sağlıklı hücrelere zarar vermemesi bu tedaviye olan ilgiyi gün geçtikçe artırmaktadır. Kanserin oluşumu, engellenmesi ve elimine edilmesine yönelik mekanizmalar daha iyi anlaşıldıkça tüm immünoterapötik yöntemlerde de gelişmeler yaşanmaktadır. Günümüzde monoklonal antikorlar, immün kontrol inhibitörleri, aşılar, non-spesifik immünoterapi, adaptif immünoterapi gibi yöntemler kullanılmakta ve geliştirilmeye devam etmektedir.
KANSER İMMÜNOTERAPİSİ NEDİR?
İmmünoterapi, kişinin kendi bağışıklık sisteminin belli kısımlarını kullanarak kanser gibi çeşitli hastalıklarda kullanılan tedavi biçimidir. Kanser immünoterapisi ise kanser için hazırlanan non-spesifik yöntemlerden spesifik immünoterapi yöntemlerine kadar birçok tedaviden oluşur.
İmmünoterapi dışarıdan verilen maddelerle tümöre karşı immün cevap geliştirebildiği gibi, vücudun kendi hücreleriyle de immün yanıt oluşturulabilir. Temel amaç, tümör hücreleri tarafından çeşitli şekillerde baskılanmış olan immün sistemi yeniden aktive etmek ve tümör hücrelerini tanıyacak hale getirmektir. İmmünoterapi hemen hemen her kanser türünde tedavi olarak kullanılır. Ancak akciğer kanseri, deri kanseri, böbrek tümörleri ve bazı tip karaciğer kanserlerinde ana tedavi olarak kullanılır.
İmmünoterapinin 5 çeşit tedavi yöntemi vardır:
- Monoklonal antikorlar
- Non-spesifik İmmünoterapi
- Aşılar
- İmmün Kontrol İnhibitörleri
- Adaptif \ Adoptif İmmünoterapi olarak sınıflandırılabilirler.
KEMOTERAPİDEN FARKI
En önemli farkı; kimyasal içermemesi ve vücudun doğal savaşçı hücrelerini tümöre yönlendirmesidir.
Diğer farkları ise şöyle sıralayabiliriz:
- Kemoterapi hücreleri öldürürken; immünoterapi bağışıklığı güçlendirir.
- Kemoterapide görülen saç dökülmesi, düşük kan, bulantı, kusma gibi yan etkiler immünoterapi tedavisinde görülmez. İmmünoterapinin yan etkileri daha çok bağışıklık sisteminin uyarılması ile oluşan yan etkilerdir ve kemoterapide olduğu gibi büyük etkilere yol açmaz müdahalesi daha kolaydır.
- Kemoterapi uygulanabilmesi için hastanın performansının iyi, vücut sağlığının iyi olması gerekir. Hem hastalığın hem de kemoterapide kullanılan ilaçların hastaya zarar vermemesi gerekir. İmmünoterapi performansı düşük hastalara da verilir.
KANSER İMMÜNOTERAPİSİ ve TARİHSEL GELİŞİMİ
GÖRSEL 1: · BULUŞ Mine, Kanser Tedavisinde Yenilikler: İmmünoterapi (Geniş bir tarihsel gelişimi vardır yukarıdaki resimle sınırlı değildir.)
1800’lü yıllarda Wilhelm Busch, streptococcus türü bakterilerin neden olduğu postoperatif erizipel (bir çeşit doku enfeksiyonu) geçirdikten sonra tümör baskılanması geliştirdikleri gözlenmiştir. Daha sonra aynı kişi sarkomalı (bağ dokusundan kaynaklı bir kanser türü) bir hastasını operasyon sonrası aynı enfeksiyonla enfekte ederek tümör baskılanmasını görmek istemiş. Bu olay bilinen ilk tümör immünoterapisi girişimlerinden biridir.
1800’lü yılların sonuna geldiğimizde Coley bu olayı yeniden denemek için canlı ve inaktif streptococcusları intratümöral (kanser öldürücü ilacın direkt tümör dokusuna enjekte edilmesi) enjeksiyonlarını yapmaya başlamış. Coley ilk defa, cerrahi müdahale imkanı bulunmayan malign tümöre sahip bir hastasına bu tedaviyi uygulamış ve hasta tamamen iyileşerek uzun yıllar yaşamını sürdürmüştür. Bu enjeksiyonlar Coley aşısı olarak kullanılmaya başlanmıştır. Coley’in bu çalışmaları ileriki zamanlarda Bacille Calmette-Guérin (BCG) ’in –verem aşısı- kanser immünoterapisinde kullanımını sağlamıştır. Bu aşı kullanıldığı günden günümüze kadar yüzeysel mesane kanserine karşı hala en etkili tedavi olarak önemini korumaktadır.
1900’lü yıllara gelindiğinde Paul Erlich ileride antikor aracılı pasif immünoterapinin ilk bulgularını tümörlerle etkileşen moleküllerin kanser tedavisinde önemli bir yere sahip olabileceğini belirtmiştir.
1900’lü yılların sonundan 2000’li yılların başına ve hatta şimdiye kadar uzanan birbirini takip eden olaylar olmuştur. Monoklonal antikor üretimi için hibridoma teknolojisi, monoklonal antikorların insan neoplazisinde ilk başarılı kullanımı, muromonab-CD3’ün FDA tarafından onayı, ilk toksin bağlı monoklonal antikorların ve radyonüklid bağlı monoklonal antikorların onayı gibi birçok gelişmeler olmuştur.
Tüm bu çalışmalarla aynı zamanlarda kanser immünoterapisinin ilerlediği diğer bir alan hastanın kendi vücut hücrelerini kullanarak yürütülen çalışmalar olmuştur.
1960’larda Burnet tümör immün gözetim sistemini ortaya atmıştır.
1995 yılından şimdiye kadar ise etkili tümör spesifik immüniteye yönelik ikna edici çalışmalar büyük ilgi odağıdır. Özellikle dentrik hücrelerin tümör spesifik T hücresi immünitesini açığa çıkarmadaki kabiliyetlerini gösteren çalışmalar bu duruma ön ayak olmuştur.
İMMÜN SİSTEM ve KANSER İLİŞKİSİ
Kanser ve immün sistem ilişkisinin anlaşılması kanseri yok etmez ancak daha önceden müdahaleyi sağlama açısından önemlidir. Bu durumda karşımıza iki alt başlık çıkmaktadır: İmmün Gözetim, İmmün Düzenleme.
- İMMÜN GÖZETİM
Bağışıklık sisteminin, transforme olmuş hücrelerin büyümesini engellemesi ve bunların çoğalıp zararlı hale gelmeden yok etmesi immün gözetim olarak adlandırılır.
Günümüzde immün gözetim teorisine göre tümör hücreleri, bağışıklık hücreleri için pasif bir hedef değildir. Bağışıklık hücrelerinden kaçma ve konak immün sistemini etkisiz hale getirme yeteneğine de sahiptirler.
GÖRSEL 2: nature
Yukarıdaki şekilde şematize edilmiş olan kanser immün-gözetim mekanizmalarını açıklamak gerekirse:
a. CD8+ sitotoksik T lenfositleri (CTL’ler), stromal ve/veya tümör hücrelerini MHC ile indüklenen ve perforine bağımlı bir şekilde tanır ve öldürür. Paralel olarak, anti-anjiyogenik olan sitokin interferon-γ\gammaγ (IFNγ\gammaγ) salgılarlar.
b. Aktifleştirilmiş CD4+ T hücreleri, MHC-sınıf-II’ye bağımlı bir şekilde tümör infiltre makrofajları tanır ve interlökin-10’u (IL-10) üreten M1 makrofajları, IFNγ\gammaγ üreten M2 makrofajlarına dönüştürür. Aktifleştirilmiş CD4+ T yardımcı 1 (TH1) hücreleri, anjiyogenezi inhibe eden IFNγ\gammaγ‘yı da salgılayabilir. TH2 hücreleri, stromal fibroblastlar üzerindeki bir etki yoluyla IL-4 üretir ve neo-anjiyogenezi dolaylı olarak bloke eder.
c. IFN üreten öldürücü dendritik hücreler (IKDC’ler), TRAIL (tümör nekroz faktörü (TNF) ile ilişkili apoptoz indükleyen ligand) – ve perforine bağımlı şekilde tümör hücrelerini öldürür. IKDC’ler ayrıca önemli bir IFNγ\gammaγ kaynağıdır. Bunun yanında IKDC’ler tümör antijenlerini T hücrelerine çapraz olarak sunabilir.
d. Kronik miyeloid lösemi sırasında, doğal katil (NK) hücreler, bir BCR-ABL (Abelson lösemi virüsü ile kaynaşmış kırılma noktası-küme bölgesi) ile dendritik hücreler (DC’ler) tarafından NKG2D’ye (NK grup 2, üye D) bağımlı bir şekilde aktive edilebilir [NKG2D proteini lektin bağımlı transmembran zar proteinlerinden birisidir. Doğal Katil hücrelerin zarında bulunan “patojen” tanıma mekanizmasının önemli bir parçasıdır]. Kronik inflamasyon sırasında ve IL-4 ile IL-13 varlığında DCler, NK hücresi tetiklemesi için gerekli olan TREM2’nin (miyeloid hücreler 2 üzerinde ifade edilen reseptörü tetikleyen ligand) ifadesini arttırır.
e. Doğal katil T (NKT) hücreleri, antijen sunan hücrelerin (APC’ler) yüzeyinde CD1d’ye bağlı glikolipidleri tanır. Aktive edilmiş NKT hücreleri, CD40 ve IL-12’ye bağımlı bir şekilde IFNγ\gammaγ salgılar ve MHC’ye kısıtlanmamış, TRAIL veya perforine bağımlı bir yolla, yani apoptozu tetikleyerek, tümör hücrelerini öldürebilir.
f. Tümör hücreleri veya APC’ler, F1-ATPaz-apolipoprotein-A kompleksini veya fosfoantijenleri T hücrelerine sunar ve bu γδ T hücreleri, NKG2D’ye bağlı bir şekilde sitokinler üretir, tümör hücrelerini öldürür.
g. Tümöre özgü antikorlar, antiproliferatif (Hücre çoğalmasını engelleyen) etkileri doğrudan teşvik ederek veya NK hücreleri ve IgG için reseptörleri eksprese eden makrofajlar tarafından, kompleman aracılı lizizi veya antikora bağımlı sitotoksisiteyi indükleyerek tümorisidal (Tümör hücrelerini tahrip edici) bir role sahip olabilir.
- İMMÜN DÜZENLEME
Farelerde yapılan çalışmalar, immün sistemin kanseri önleyici özelliğinin yanında kanser oluşumuna yardım ettiği durumların da olduğunu ortaya koymuş. İmmün sistemin bu iki etkili özelliğinden kaynaklı olarak immün gözetim teriminin immün sistemin kanserle olan ilişkisini tam olarak karşılamadığı düşünülmüştür.
Daha sonra immün gözetimin yerine önerilen immün düzenleme terimi, hem tümör oluşumunu engelleme hem de neoplastik hastalığın oluşumunu biçimlendirme işlevini tanımlar.
Kanser immün sistem düzenlemesi 3 dinamik fazdan oluşan bir süreçtir. Kanserin 3 E’si olarak tanımlanan bu süreçler; elimination (bertaraf etme), equilibrium (denge) ve escape (kaçış) olarak tanımlanmıştır.
GÖRSEL 3: Springer
ELİMİNATİON (ELEME): Genel olarak immün gözetimin özelliklerini içerir.
EQUİLİBRİUM (EŞİTLİK): Eliminasyon fazındayken immün sistem tarafından ortadan kaldırılamamış tümörlerin latent periyodunu içermektedir.
ESCAPE (KAÇIŞ): Equilibrium fazındaki tüm karşı konulmalara rağmen immün bariyeri geçebilen tümörlerin büyüyüp çoğaldığı evre.
KULLANILAN İMMÜNOTERAPİ TEDAVİ YÖNTEMLERİ
GÖRSEL 4: BULUŞ Mine, Kanser Tedavisinde Yenilikler: İmmünoterapi
- MONOKLONAL ANTİKORLAR
Tüm immünoterapötik yöntemler arasında hakkında en fazla klinik olarak çalışılan ve en çok onay alan yöntemdir.
Monoklonal antikorlar hücre yüzeylerindeki reseptörleri ile bağlantı kurarak aktive olurlar. Bu şekilde ortaya çıkan sinyaller farklı biçimlerde sonuçlanabilir.
Anti CD-20 monoklonal antikoru, EGFR(epidermal büyüme faktörü reseptörü) bağlayan antikor, Fc reseptörü, IgG gibi tedavi için kullanılan çeşitleri vardır.
(Anti CD20 monoklonal antikoru apoptozu indükler, EGFR bağlayan antikor doğal ligandların bağlanmasını engeller ve böylece reseptörleri bloke eder, Fc reseptörü sayesinde lökositler antikorlarla kaplı hücreleri fagositoz yoluyla ya da sitotoksik granülleri boşaltarak yok ederler, IgG fagositik lökositlerin kemotaktik etki yapmasını bununla birlikte sekonder sitokinlerin salınmasına neden olarak vasküler geçirgenliği artırır ve monoklonal antikorların hücre içine girişini rahatlatır gibi etkilerle tedavi için kullanılırlar.)
Bunların yanı sıra daha etkili bir tedavi sağlayabilmek için toksinler veya radyonüklidlere konjuge halde bulunan monoklonal antikorlar da mevcuttur.
(İçerdikleri toksinler ya da yaydıkları radyasyon ile hedef hücreyi öldürürler.)
TABLO 1: Kanser tedavisinde kullanılan bazı monoklonal antikor çeşitleri
- İMMÜN KONTROL İNHİBİTÖRLERİ
İmmün kontrol inhibitörleri, immün sistemin kanser hücrelerine karşı saldırıya geçmesini engelleyen kontrol mekanizmasını (frenlemeyi) ortadan kaldırarak immün sistemin saldırıya geçmesini sağlamaktadır.
İmmun kontrol noktası (checkpoint) blokajı yapan tedavilerin özellikleri:
- Kanser hücresini direkt olarak hedeflemez.
- Kanser aşısı veya bağışıklık sistemi habercisi olan sitokinler gibi konak bağışıklık yanıtını arttırmaya çalışmaz.
- Bağışıklık sisteminin etkisini durduran fren mekanizmalarını bozar.
GÖRSEL 5: ERDOĞRU Tibet, Mesane Kanseri ve Kontrol-Noktası İnhibitörleri
Görsele göre, İmmün kontrol noktasını oluşturan PD-1: PD-L1 bağlantısını keserek etki eden bu ilaçlar başarılı sonuçları nedeniyle günümüzde malin melanom, yassı epitel hücreli akciğer kanseri ve renal hücreli karsinom gibi tedavisi çok zor olan hastalıklarda onaylanmışlardır ve aralarında hodgkin lenfoma, mesane, over (yumurtalık), mide, baş-boyun kanseri, bağırsak kanserleri, pankreas ve kolanjio karsinom gibi pek çok onkolojik hastalıkta çalışmaları devam etmektedir.
- AŞILAR
Kanser tedavisinde kullanılan aşılar virüslere karşı geliştirilen aşılardan farklıdır. Bu aşılar immün sistem hücrelerinin, kanser hücrelerine karşı bir saldırı oluşturmasını sağlayarak etki etmeye çalışırlar.
Amaç, hastalığı önlemek yerine var olan hastalığa karşı immün savunma oluşturmaktır.
- Hastayı kendi tümör hücreleri ya da antijenleriyle aşılamak kanser immünoterapisindeki bir yöntemdir.
- Hastanın kendisinden alınan dendritik hücrelerin tümör hücreleri veya antijenleriyle in vitro ortamda muamele edilerek hastaya uygulanması da diğer bir yöntemdir.
- Başka bir yöntem ise tümör antijenlerini kodlayan cDNA’ları içeren plazmidlerin hastaya verilerek hastanın kendi hücrelerinde ve antijen sunan hücrelerinde bu antijenleri eksprese etmeye başlayarak bunlara karşı bir bağışıklığın ve T hücre cevabının oluşmasını sağlamaktır.
Koruyucu aşılar: Hepatit-B ve HPV aşıları
Tedavi edici aşılar: Bu aşılardan sadece ikisi FDA onayına sahiptir. Prostat kanserinde dentritik hücre aşısı spiluecel-T (Provenge) ve melanomda t-vec (Lmlygic)
- NON-SPESİFİK İMMÜNOTERAPİ
Bu gruptaki tedaviler non-spesifik bir şekilde tedaviye katkıda bulunarak tümörün doğrudan yok edilmesinden çok, vücudun tümörle savaşında ona destek veren tedavileri içerir. (kemoterapi ya da radyoterapi ile eş zamanlı veya sonrasında verilir.)
Bunlara örnek olarak talidomit, lenalidomit ve pomalidomit gibi immün sistemi stimüle eden ilaçlar, BCG gibi mesane kanseri ve bazı melanomlarda kullanılan bakteriyel tedaviler, bazı cilt kanserlerinin tedavisinde topikal olarak kullanılan Imiquimod örnek olarak verilebilir.
Bunların yanında mantarlarda bulunan polisakkarit yapılı bazı maddelerin de kansere karşı etkili olabileceği saptanmıştır. Örneğin lentinan gibi betaglukanların makrofajlar, NK hücreler, T hücreleri ve sitokinleri stimüle ettiğini gösteren çalışmalar vardır ve bu alanda araştırmalar sürmektedir.
- ADAPTİF \ ADOPTİF İMMÜNOTERAPİ
- Kanserin tedavisi amacıyla immunolojik olarak aktif hücrelerin, hastalığın tedavisi ve oluşumunun önlenmesi amacı ile hastaya verilmesine adoptif immünoterapi denir.
Bu amaçla T hücreleri kullanılır. Bunlar; TIL (tümör infiltratif lenfositler), kanser spesifik TCR (T hücresi reseptörü) ekspresyonu için düzenlenmiş T hücreleri ve antikorun ekstraselüler kısmı ile T hücresi reseptörünün sinyal mekanizmasını bir araya getiren kimerik antijen reseptörü (CAR) ekspresyonu için düzenlenmiş T hücrelerdir.
- Diğer bir yaklaşım ise endojen tümör spesifik T hücrelerinin kullanımıdır.
Bu yaklaşımlardan en kolay hazırlananı TIL’lerdir. Fakat tedavi invazif prosedürler gerektirir. Ayrıca uygulama sonrasında da toksisitelere yol açabilir. Ancak bu durumlara rağmen birçok hastalığın ön tedavisinde başarılı sonuçlar elde edilmiştir.
- TCR yerine CAR ekspresyonu yapan T hücrelerine yönelik çalışmalar da mevcuttur. Bunlar T hücresine sınırlı antijenin aksine, tüm antijeni tanıma fırsatı sağlar. Başarılı sonuçlar elde edilse de aktarımdaki sıkıntılar ve muhtemel toksisite nedeniyle kullanımları sınırlıdır.
- Endojen tümör spesifik T hücreleri en fizyolojik olan yöntemdir. Çok işlem gerektirir.
GÖRSEL 6: BULUŞ Mine, Kanser Tedavisinde Yenilikler: İmmünoterapi
SONUÇ
Günümüze kadar gelişerek gelen ve gelişmeye hala devam eden immünoterapi yöntemi ; radyoterapi, kemoterapi gibi tedavilerin yetersiz kaldığı ya da vücudun sağlıklı hücrelerine de fazlasıyla zarar vermelerinden dolayı bu tedavi yöntemlerine göre daha çok tercih edilmeye ve üzerinde çalışılmaya sebep olmuştur. Dolayısıyla daha az yan etki gösteren, bireyin kendine özgü ve daha az toksik olan bir tedavi yöntemini mümkün kılmaktadır. Yani kanser tedavilerinde immünoterapi ilerleyen dönemlerde daha çok güvenilir ve daha çok iyileştirici bir yöntem olarak listenin başını alabileceği düşünülüyor.
REFERANSLAR
- ÖZLÜK Ahmet Anıl, OYTUN Merve, GÜNENÇ Damla, (2017), Kanser İmmünoterapisi, FNG & Bilim Tıp Transplantasyon Dergisi, 2(1):21-23
- Barbaros ve Dikmen, Kanser İmmünoterapisi, Erciyes Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Dergisi, 31(4):177-181
- ERDOĞRU Tibet, Mesane Kanseri ve Kontrol-Noktası İnhibitörleri
- ÜSKENT Necdet, (2022) İmmünoterapi Kanser Tedavisinde Giderek Yaygınlaşıyor
- BULUŞ Mine, Kanser Tedavisinde Yenilikler: İmmünoterapi
- GÜNAYDIN Yusuf, Kanserde Tanı ve Tedavi Yöntemleri – Medikal Onkoloji – İmmünoterapi
- ERALP Yeşim, Kanser ve İmmünoterapi
- Kanser Atlası 2. Baskı – Jemal A., Vineis P., Bray F., Torre L., Forman D. – American Cancer Society – uicc global cancer control – IARC – WHO
- Evrim Ağacı, İmmünogözetim: Bağışıklık Sistemi, Kanser ile Nasıl Mücadele Ediyor? Kanser Hücreleri, Bağışıklık Yanıtlarından Nasıl Kaçıyor?
- L. Zitvogel, et al. (2006). Cancer Despite Immunosurveillance: Immunoselection And Immunosubversion. Nature Reviews Immunology, sf: 715-727.
- B. L. Narendra, et al. (2013). Immune System: A Double-Edged Sword In Cancer. Inflammation Research, sf: 823-834. doi: 10.1007/s00011-013-0645-9.
